一、攪拌轉(zhuǎn)動(dòng)裝置的晃動(dòng)

 

不管是籃法還是槳法，介質(zhì)在攪拌作用下的液流運(yùn)動(dòng)形成了通過固體的流體剪切力，槳或籃軸的晃動(dòng)都會(huì)改變介質(zhì)的流體動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，從而影響溶出速率。因此，籃或槳的晃動(dòng)會(huì)改變制劑的溶出速率。《中國(guó)藥典》2015年版對(duì)攪拌裝置的晃動(dòng)有明確要求，一般規(guī)定擺動(dòng)幅度不得偏離軸心1.0mm。

 

二、振動(dòng)

 

儀器本身的振動(dòng)或試驗(yàn)環(huán)境產(chǎn)生的振動(dòng)都是一個(gè)外部變動(dòng)因素，對(duì)溶出系統(tǒng)的測(cè)定結(jié)果都有顯著影響。幾乎所有的藥典都要求不得有明顯影響溶出結(jié)果的振動(dòng)，但沒有具體的測(cè)定數(shù)據(jù)的要求。在實(shí)驗(yàn)中可能存在許多偶然振動(dòng)源，比如離心機(jī)、超聲儀或攪拌裝置等，應(yīng)盡量避免上述裝置與溶出度儀同處一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，或者在溶出測(cè)定過程中不啟動(dòng)可能產(chǎn)生振動(dòng)的儀器裝置。

 

三、攪拌器中心位置

 

《中國(guó)藥典》2015年版通則0931規(guī)定“攪拌軸的旋轉(zhuǎn)軸線與溶出杯的垂直軸在任一點(diǎn)的偏離均不得大于2mm”，與PDG協(xié)調(diào)后的要求一致。研究表明，當(dāng)轉(zhuǎn)軸偏離溶出杯中心軸2～6mm時(shí)，溶出速率可能會(huì)有2％～10％的顯著增加。

 

四、攪拌速度

 

籃法或槳法中攪拌裝置的轉(zhuǎn)動(dòng)產(chǎn)生了流體的動(dòng)力學(xué)特性，并終改變了介質(zhì)與制劑的液-固界面狀態(tài)。轉(zhuǎn)軸的轉(zhuǎn)動(dòng)狀態(tài)是影響籃法或槳法溶出特性的根本因素。研究提示轉(zhuǎn)速的變化與溶出速率之間基本呈線性關(guān)系，但這種關(guān)系不能無條件外推。

 

轉(zhuǎn)速的準(zhǔn)確與穩(wěn)定是溶出儀基本的性能要求。《中國(guó)藥典》2015年版規(guī)定轉(zhuǎn)速應(yīng)該在規(guī)定轉(zhuǎn)速的±4％范圍內(nèi)，與協(xié)調(diào)后的要求是一致的。

 

五、溶出介質(zhì)中的氣體

 

《中國(guó)藥典》2015年版要求，除另有規(guī)定外，溶出介質(zhì)須經(jīng)脫氣處理，其原因是在任何給定的壓力及溫度下，總有一部分氣體溶于液體中，在溶出度試驗(yàn)過程中，這種氣體的存在可能會(huì)影響結(jié)果的重現(xiàn)性。《美國(guó)藥典》性能確認(rèn)用的潑尼松片就是對(duì)介質(zhì)中的氣體含量特別敏感的樣品。

 

六、溫度

 

溫度波動(dòng)的影響依賴于活性成分以及黏合劑和其他輔料的溫度一溶解度曲線。一般情況下，溶解度和溫度呈線性關(guān)系。不同制劑對(duì)同樣的溫度變動(dòng)可能具有不同的敏感度，有研究顯示，每1℃的溫度變化，會(huì)引起高達(dá)5％的溶出速率的變化。

 

《中國(guó)藥典》2015年版規(guī)定溶出介質(zhì)的溫度為37℃±0.5℃，用于透皮貼劑時(shí)，溶出介質(zhì)的溫度為32℃±0.5℃。在每次試驗(yàn)開始之前進(jìn)行測(cè)量，要求溶出杯中溶出介質(zhì)的溫度應(yīng)達(dá)到規(guī)定值范圍內(nèi)，并保證足夠的平衡時(shí)間。

 

七、取樣位置

 

國(guó)外藥典從收載溶出度開始，取樣位置一直沒有變化，即“距溶出杯內(nèi)壁不小于10mm處”。《中國(guó)藥典》2010年版將《中國(guó)藥典》2005年版規(guī)定的取樣位置與溶出杯內(nèi)壁的距離由“10mm處”修訂為“不小于10mm處”，修訂后的取樣位置與協(xié)調(diào)后的標(biāo)準(zhǔn)一致，但《中國(guó)藥典》2015年版又改回去了，因?yàn)橛醒芯勘砻鳎瑑煞N取樣方式還是影響到溶出量的測(cè)定，特別是在溶出的初始階段，取樣位置規(guī)定的具體，可以更有利于結(jié)果的重現(xiàn)。

 

八、吸附

 

經(jīng)驗(yàn)表明溶出度儀中用到的一些特定材料或過濾用的濾器，可能會(huì)對(duì)活性成分具有非常強(qiáng)的吸附作用。對(duì)一個(gè)新溶出度儀或試驗(yàn)方法，尤其對(duì)自動(dòng)溶出系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮材料對(duì)活性成分的吸附作用，選擇適宜的材料。

 

九、表面活性劑

 

難溶性藥物的溶出試驗(yàn)中通常會(huì)加入一定量的十二烷基硫酸鈉等表面活性劑，研究表明，不同來源的十二烷基硫酸鈉質(zhì)量差異顯著，質(zhì)量差的十二烷基硫酸鈉由于含有高碳鏈的烷基硫酸鈉，增溶效果反而更好。對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)而言，使用這樣質(zhì)量的表面活性劑的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)是將溶出不合格的產(chǎn)品作為合格產(chǎn)品放行。因此，應(yīng)該對(duì)十二烷基硫酸鈉等表面活性劑的質(zhì)量進(jìn)行控制。